Новости химической науки > Органический дайджест 85

Этот выпуск дайджеста составлен по материалам патентов, содержание которых связано с органической химией. В этом выпуске: экологический способ синтеза нейлона; пиримидиноновые нуклеозиды могут справиться с вирусом гепатита С; производные даидзина для лечения алкоголизма; парабены стабилизируют составы на основе цефалоспорина и азотсодержащие гетероциклы против болезней, связанных с заболеваниями, связанными с киназой Януса.

Обычный процесс получения нейлона-6 заключается в полимеризации ε-капролактама с раскрытием цикла. Современное производство капролактама начинается с синтеза циклогексанона каталитическим окислением циклогексана, следующая стадия заключается в получении оксима циклогексанона за счет реакции с гидроксиламином. Окончательный этап синтеза нейлона – перегруппировка Бекмана, эта экзотермичная реакция протекает в присутствии олеума (H₂SO₄–SO₃), который по окончанию реакции нейтрализуют NH₃, что приводит к образованию нежелательного сопродукта (NH₄)₂SO₄.

Рисунок из Patent US20087399855

Фрост (J.W. Frost) из Университета Мичиган описывает процесс превращения L-лизина в ε-капролактам. Гидрохлорид L-лизина (1), который может быть получен из природных материалов, обрабатывают раствором NaOH в первичных алифатических спиртах C₂–C₆ в ловушке Дина-Старка, получая α-амино-ε-капролактама (2) с выходом 74–96%. Интермедиат 2 деаминируют в воде действием KOH и NH₂OSO₃H, в результате чего образуется ε-капролактам с выходом ~75%. Сопутствующим продуктом этой реакции является менее опасный K₂SO₄[1].

Мартин (J.A. Martin) открыл новое соединение, которое может оказаться полезным для лечения заболеваний, вызываемых вирусом гепатита С (HCV) [2].

Инфицированные этим вирусом подвержены повышенному риску развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, которая может привести к трансплантации печени. В настоящее время для лечения заболеваний, вызванных HCV используется рибавирин (1).

Рисунок из Patent US20087378402

К сожалению, рибавирин лишь понижает активность HCV, но не является полноценным лекарством для заболеваний, вызванных HCV. Рибавирин токсичен для здоровых клеток и может вызывать анемию.

Различные интерфероны, гликопротеины, производимые имунной системой человека в качестве отклика на вирусные инфекции, также могут использоваться для борьбы с HCV, однако такой способ терапии может применяться лишь ограниченно, она приводит к стабилизации состояния лишь у ~10–15% пациентов. Соответственно, для лечения людей, инфицированных HCV, необходима разработка новых соединений.

Изобретатели синтезировали нуклеозиды 2 и 3 на основе пиримидин-2-онов, ингибирующих полимеразу HCV. Новые соединения отличаются весьма большим и селективным сродством к полимеразам вируса, что понижает побочные эффекты при лечении.

Дальнейшая работа исследователей будет заключаться в синтезе, очистке и тестировании большего количества соединений из этой класса, как потенциальных препаратов для лечения и других вирусных заболеваний.

Кёнг (W. M. Keung), Вали (B. L. Vallee) и Гао (G. Gao) синтезировали новые ингибиторы митохондриальной альдегиддегидрогеназы [mitochondrial aldehyde dehydrogenase (ALDH-2)]. Синтезированные соединения могут привести к разработке нового типа терапии алкогольной зависимости [3].

Рисунок из Patent US20087368434

Избыточное потребление алкоголя является одной из самых серьезных проблем для здоровья многих стран. Например, по оценкам в США около 10% населения страдают алкоголизмом, ежегодные потери бюджета США, связанные с алкогольной зависимостью составляют около 185 миллиардов долларов. Соответственно возникает необходимость в разработке новых соединений, которые могли бы помочь пациентам преодолеть алкогольную зависимость.

В соответствии с опытами над лабораторными животными, подверженными алкогольной зависимостью, даидзин (daidzin) (1) понижает тягу к спиртному.

Считается, что даидзин является активной составляющей растения кудзу (Pueraria lobata). Растение используется в традиционной китайской медицине для лечения алкоголизма за счет ингибирования конверсии таких моноаминов как серотонин и допамин в их метаболиты. Полагается, что активность даидзина увеличивается за счет промежуточных продуктов метаболизма альдегидов –5-гидроксииндолацетальдегида и 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты.

Изобретатели обнаружили новые соединения, более эффективные в понижении пристрастия лабораторных животных к спритному по сравнению с даидзином. Это – даидзеин (daidzein) 7-(2”-карбоксифурфуриловый) эфир (2) и его этиловое производное (3). Дальнейшая работа будет связана с синтезом новых типов соединений и их скрининге на предмет использования для лекарственной терапии алкоголизма.

Кимбэл (R.N. Kimball), Редди (R.D. Reddy) и Шалаев (E.Y. Shalaev) сообщают о новых фармацевтических композициях на основе антибиотиков широкого спектра действия – цефалоспоринов. Новые композиции и методы их получения могут расширить область применения этих антибиотиков [4].

Рисунок из Patent US20087378408

Цефалоспорины представляют собой антибиотики β-лактамовой природы, впервые выделенные из микроорганизмов Cephalosporium acremonium. Как и все антибиотики β-лактамового ряда цефалоспорины ингибируют рост бактерий, мешая биосинтезу бактериальных стенок. Эти антибиотики особенно полезны для лечения инфекций, вызванных грам-положительными бактериями и чуть меньше для предотвращения развития грам-отрицательных бактерий, способных сопротивляться таким β-лактамовым антибиотикам как пенициллин. Цефалоспорины достаточно сложно стабилизировать, что усложняет методы их хранения и применения в медицинской практике.

Изобретатели сообщают, что разработали способ получения композиций на основе цефалоспоринов, включающий лиофилизацию соединения 1, натриевой соли производного цефалоспорина. Лиофилизацию проводят в растворе при pH 6.0–7.5, содержащем соль и смесь метил- и пропилпарабенов (2 и 3).

Новые композиции демонстрируют повышенную стабильность, что расширяет область применения соединения 1, в особенности для лечения бактериальных инфекций у собак и кошек.

Рисунок из Patent US20087335667

Группа протеинтирозинкиназ, известная как киназа Януса [Janus kinase (JAK)], участвует в процессах клеточного деления и влияет на экспрессию генв в клетках млекопитающих. Аномальная активность JAK приводит к развитию такихзаболеваний, как ревматический артрит, отторжению трансплантированных органов, аллергии, болезни Альцгеймера и ряда раковых заболеваний (рак предстательной железы, лейкемия и миелома).

Роджерс (J.D. Rodgers) обнаружил новые соединения (1 – 3), ингибирующие по крайней мере одну из протеинтирозинкиназ[5].

Значения IC₅₀ (IC₅₀ – концентрация соединения, при которой активность белка-мишени уменьшается вдвое) для всех соединений составляют 10 мкмоль/л и менее.

Источники: [1] Patent US20087399855; [2] Patent US20087378402; [3] Patent US20087368434; [4] Patent US20087378408; [5] Patent US20087335667

метки статьи: #биохимия, #медицинская химия, #органическая химия, #органический синтез, #химия полимеров