Новости химической науки > Органический дайджест 132

В сегодняшнем выпуске дайджеста: оптимизация синтеза гаплофитина; усиление сигнала с помощью реакции роста дендримера; новый класс лекарств против птичьего гриппа; энантиоселективное формирование семи- и восьмичленных гетероциклов с помощью гидроацилирования олефинов и фталимиды против туберкулеза.

Более чем через полвека после идентификации гетеродимерный индоловый алкалоид гаплофитин (haplophytine) был синтезирован в лаборатории. Первоначально выделенный из высушенных листьев мексиканского кустарника, гаплофитин является активным ингредиентом «тараканьей травы» («la hierba de la cucaracha»), природного инсектицида, использовавшегося еще со времен ацтеков.

Рисунок из Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.200902192

Гаплофитин состоит из двух гетероциклических фрагментов и стерически загруженного четвертичного атома углерода. Ранее химики разработали способ синтеза обоих гетероциклических фрагментов, однкао синтезировать всю молекулу целиком им так и не удавалось.

Тору Фукуяма (Tohru Fukuyama) и Хидетоси Токуяма (Hidetoshi Tokuyama) смогли получить природный энантиомер гаплофитина в 29 стадий, общий выход составил 0.20% [1]

Исследователи получили четвертичный углеродный центр с помощью реакции алкилирования Фриделя-Крафтса, для получения циклического фрагмента, изображенного на рисунке слева, воспользовались структурной перегруппировкой, аналогичной той, что протекает в природе. На последней стадии два циклических фрагмента связывали друг с другом с помощью оптимизированного синтеза индола по Фишеру.

Израильские химики предлагают новую стратегию усиления химического сигнала, метода обычно используемого для усиления чувствительности диагностических тестов [2].

Рисунок из J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja903032t

Подход, о котором сообщают Дорон Шабат (Doron Shabat) и Эран Селла (Eran Sella) из Университета Тель-Авива чем-то похож на ставший уже привычным метод ПЦР, с помощью которого для определения аналита можно добиться экспоненциального увеличения количества ДНК в течение нескольких минут. В прошлом году Чад Миркин (Chad A. Mirkin) впервые разработал принципы экспоненциального усиления сигнала, не основанные на реакции ПЦР.

Шабат и Селла разработали первый не-ПЦР метод усиления аналитического сигнала, который может быть реализован в водных системах. В методе используется состоящая из блоков разветвленная молекула – дендрон (dendron), которая «разбирается» в результате реакции с аналитом-целью.

«Разорганизация» дендрона инициирует цепную реакцию, в которой фрагменты разобравшегося дендрона способствуют разорганизации дендронов оставшихся. Присутствие одного из фрагментов в растворе приводит к тому, что окраска его меняется с бесцветной на желтую, сигнализируя о наличии аналита в системе. Дендроны являются модульными, поэтому используемые дендроны могут быть подстроены для обнаружения различных аналитов.

Для борьбы с возможной пандемией гриппа H5N1 существует два типа средств: блокаторы ионных каналом M2 и ингибиторы нейраминидазы. Тем не менее, вирусы могут приобрести резистентность к обеим средствам.

Рисунок из J. Med. Chem., DOI: 10.1021/jm900275m

Для пополнения арсенала для борьбы с птичьим гриппом Йинг Гуо (Ying Guo) с соавторами синтезировал производные сапонина, которые могут стать третьим классом средств в борьбе с H5N1 [3].

Сапонины представляют собой соединения природного происхождения, некоторые из них могут ингибировать проникновение вируса в клетку хозяина. Действие сапонинов основано на их реакции с гемагглютинином, расположенным на поверхности вирусов; связывание гемагглютинина с сапонинами препятствует взаимодействию оболочечных белков вируса с сиаловой кислотой, рецептором, расположенным на поверхности клеток человека.

Проведя скрининг действия соединений из библиотеки производных сапонина на лентивирусы, в генетический код которых был включен ген гемагглютинина, выделенный из H5N1, исследователи обнаружили противовирусную активность ряда соединений (одно из них отображено на рисунке).

Реакция гидроацилирования, катализируемая родием, удобна для получения циклических кетонов со средним размером цикла, однако энантиоселективное получение производных с большим размером цикла до настоящего времени еще не было осуществлено

Култер (M.M. Coulter), Дорнан (P.K. Dornan) и Донгт (V.M. Dong) из Университета Торонто уверены, что продукты с циклами большего размера можно получить с помощью катализируемого родием внутримолекулярного энантиоселективного гидроацилирования алкеналей, содержащих эфирные или тиоэфирные фрагменты [4].

Авторы получили семичленные гетероциклические кетоны из субстратов типа 1. Реакция ускоряется комплексом [Rh(R,R)-Me-DuPHOS]BF₄ (катализатор 2) и протекает в мягких условиях с образованием целевого соединения 3 с образованием требуемого региоизомера с селективностью 15:1.

Рисунок из J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 6932

Метод может применяться для серии структурно близких продуктов, образовывавшихся с хорошими выходами и высокой энантиоселективностью (94–98% ee). Образование семи- или восьмичленных циклов зависит от типа катализатора, природы гетероатома и других факторов.

Катализатор [Rh(S,S)-BDPP]BF₄ (5), напротив, способствует превращению субстрата 4 в продукт 6, содержащий восьмичленный серосодержащий гетероцикл.

По существующим оценкам около трети населения Земли инфицировано туберкулеза, заболевание туберкулезом является причиной более 2 миллионов смертей в год. Существующие методы борьбы с туберкулезом основаны на комбинированном применении таких препаратов, как изониазид, рифампин, этамбутол и пиразинамид, но около 10% штаммов туберкулеза резистентны к действию существующих лекарств. Потенциальными лекарствами для борьбы с туберкулезом могут быть производные гетероциклического фталимида.

Рисунок из Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 3795

Сантос (J. L. Santos) и соавторы из Университета Сан Пауло (Бразилия) скомбинировали фрагменты фталимидных и сульфонимидных препаратов для разработки антимикобактериальных кандидатов. Новое соединение получено из доступных фталевого ангидрида и аминов с выходами от скромных до хороших. Все полученные соединения отличаются большей, чем изониазид липофильностью, что облегчает прохождение ими клеточной мембраны [5].

Изучение соотношения структура-свойство новых соединений показало необходимость наличия в структуре противотуберкулезного препарата пиримидинового заместителя (как, например, в соединении 1). Первичная аминогруппа (как в соединении 2) также способствует увеличению активности. Введение фталимидной группы в изониазид (3) приводит к ингибированию, сравнимому с ингибированием самого изониазида. Хотя противотуберкулезная активность большей части новых соединений ниже активности изониазида, они сильнее другого противотуберкулезного препарата, пиразинамида.

Источники: [1] Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.200902192; [2] J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja903032t; [3] J. Med. Chem., DOI: 10.1021/jm900275m; [4] J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 6932; [5] Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 3795

метки статьи: #кинетика и катализ, #медицинская химия, #органическая химия, #органический синтез, #элементоорганическая химия