Новости химической науки > Органический дайджест 187

В этом номере дайджеста: кросс-сочетание без переходных металлов; метаболиты ресвератрола проявляют необычную биологическую активность; получение эффективного флуорофора из нафтиридина и трифторида бора; полимерные наногели играют роль хозяев для гидрофобных гостей и эффективный синтез антибиотиков поротрамицинового ряда.

Химики из Китая успешно осуществили реакцию кросс-сочетания ароматических соединений без катализатора на основе переходного металла. Реакции кросс-сочетания, являются одним из главных инструментов для получения связи С–С в арсенале химика-синтетика, как правило, для их осуществления необходим катализ дорогими комплексами переходных металлов, например, комплексами палладия.

Вей Лю (Wei Liu) из Университета Вухань сообщают о том, что им впервые удалось провести кросс-сочетание, катализируемое N,N'-диметилэтан-1,2-диамином (DMEDA) в присутствии трет-бутилата калия. В присутствии органического катализатора и основания исследователям удалось провести сочетание неактивированного бензола с широким кругом йодаренов [1].

Рисунок из J. Am. Chem. Soc., 2010, DOI: 10.1021/ja103050x

Исследователи предполагают, что реакция протекает через образование радикалов, которое инициируется трет-бутилатом калия в присутствии DMEDA – реакция кросс-сочетания ингибируется в присутствии радикальных ловушек.

Ранее уже сообщалось о кросс-сочетании, «катализируемом» комплексами железа или меди, однако, как показали детальные исследования, каталитический эффект в этом случае обуславливался следовыми количествами переходных металлов. Исследователи из Китая скрупулезно проверили все участники реакции на загрязнение следовыми количествами переходных металлов с помощью атомно-эмиссионной спектроскопии ICP, и обнаружили, что в данном случае переходные металлы не являются причиной протекания реакции. Лю уверен, что его работа является первым шагом в разработке принципиально нового метода синтеза биарилов.

Рисунок из J. Med. Chem. 2010, 53, 5033

Антиоксидант 3,5,4’-тригидроксистильбен, транс-ресвератрол (1), представляет собой фитоалексин природного происхождения, который содержится во фруктах. Соединение 1 обладает существенной антиоксидантной и противовоспалительной активностью, может ингибировать все три стадии карциногенеза.

Группа исследователей под руководством Кушмана (M. Cushman) изучила возможность фармакологической эффективности метаболитов ресвератрола, так как при оральном приеме соединение 1 в результате обмена веществ быстро конвертируется в сульфаты и глюкорониды. Предварительные исследования позволили исследователям разработать методы синтеза пяти возможных сульфатов соединения 1 – его метаболитов (соединения 2-6), выделенных в виде солей [2].

С помощью исследований in vitro была получена информация об относительной активности соединения 1 и его метаболитов. За небольшим исключением результаты оказались неутешительными – в большинстве случаев метаболиты проявляли активность, меньшую, чем у 1. Однако, производное 5 эффективно ингибирует индуцирование хинонредуктазы 1 и обе циклогеназы и может гасить 2,2-дифенил-1-пикрилгидразильный радикал. Моносульфат 7 также может ингибировать α-фактор некроза опухолей и активность COX-1 и COX-2.

В настоящее время исследователей привлекает возможность разработки новых эмиттеров света с высоким квантовым выходом флуоресценции. Разработанные недавно флуорофоры с на основе комплексов фторида бора, как, например, производные бор-дипиррометена [boron-dipyrromethene (BODIPY)] отличаются исключительными фотофизическими свойствами.

Рисунок из Org. Lett. 2010, 12, 2924

Исследователи под руководством Фу (W.-F. Fu) синтезировали новый комплекс фторида бора со структурой, отличной от BODIPY, но, при этом, с близкой эффективностью излучения [3].

Комплекс 2 получен обработкой соединения 1 эфиратом трехфтористого бора. Квантовый выход флуоресценции растворов соединений 1 и 2 в хлористом метилене составляют 0.009 и 0.965 соответственно. Излучение соединения 2 выше, чем излучение соединения 1 также и в твердом состоянии.

Исследование кристаллической структуры 2 показывает, что в соединении 2 реализуется жесткая молекулярная структура, которая ограничивает свободное вращение вокруг связи N–N. Такая жесткость не дает энергии возбужденных состояний теряться по безызлучательному маршруту.

Наночастицы, состоящие из полимеров, представляют собой перспективные материалы для доставки лекарственных препаратов. Однако получение таких наночастиц представляет собой сложную задачу, к тому же если наночастицу получают из растворимого в воде полимера, возникают сложности при инкапсуляции в наночастицу гидрофобного «гостя».

Рисунок из J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 8246

Для решения проблемы совместимости гидрофильного хозяина и гидрофобного гостя Таюманаван (S. Thayumanavan) продемонстрировал простой метод дизайна и синтеза наночастиц полимера, способных инкапсуляции и высвобождения гидрофобных молекул-гостей [4].

Первоначально исследователи получили статистический сополимер, состоящий из 30% гидрофильных структурных звеньев этиленгликоль метакрилата и 70% гидрофобных структурных звеньев метакрилата, модифицированного пиридилдисульфидом. Полученные наночастицы сшивают дитиотреитолом, в результате чего образуются сферические наногелевые частицы с диаметром около 190 нм.

Для того, чтобы продемонстрировать, что гидрофобный гость может быть инкорпорирован в наногеле процесс сшивки проводили в присутствии красителя нильского красного; высвобождение красителя из матрицы полимера было активировано глутатионом. Разработанный метод позволяет создавать полимерные наногели для биомедицины.

Поротрамицины А и В (porothramycin) (1 и 2) принадлежат к классу пирролобензодиазепиноновых антибиотиков с противоопухолевой активностью. Многие представители этого класса проявляют противоопухолевую и антибиотическую активность; различные варианты структур этих соединений представляют собой существенный интерес.

Рисунок из Org. Lett. 2010, 12, 3093

Вандервалом (C. D. Vanderwal) ранее было обнаружено, что природа ароматического кольца A и заместителя у C2 в цикле C могут быть важными факторами в оптимизации фармакологического профиля соединений 1 и 2 [5].

Предложенная исследователями синтетическая стратегия позволяет без проблем получать производные 1 и 2, модифицированные по циклу A и заместители при группе C2. Для получения достаточных количеств 1 и 2 был осуществлен их энантиоспецифический синтез исходя из коммерчески доступной синтетической аминокислоты – 3-пиридилаланина.

Метиловый эфир бисгидрохлорида (S)-3-пиридилаланина ацилировали 3-метокси-2-нитробензоилхлоридом (4), получая амид 5. Селективное восстановление 5 с последующей активацией пиридинового цикла 2,4-динитрохлорбензолом дает соль 6. Силилирование гидроксильной группы, сопровождающееся перегруппировкой, позволяет получить дигидропиррол 7. Окисление α,β-ненасыщенного альдегида дает соответствующий диметиламид 8. На заключительном этапе разрушение силильного эфира и восстановление на никеле Ренея приводит к циклизации 8и образованию целевого семичленного цикла 1. Метилирование 1 приводит к образованию 2.

Анонсы недели – в журнале Chemical Reviews опубликован обзор, в котором обобщается известный материал о молекулах, применяющихся микроорганизмами для коммуникации – 4-хинолонах [6]; в журнале Королевского химического обществаChemical Society Reviews интересен обзор свойств функционализированных циклофанов как многообещающих «гостей» для распознавания биологически активных молекул [7].

Источники: [1J. Am. Chem. Soc., 2010, DOI: 10.1021/ja103050x; [2] J. Med. Chem. 2010, 53, 5033; [3] Org. Lett. 2010, 12, 2924; [4] J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 8246; [5] Org. Lett. 2010, 12, 3093; [6] Chem. Rev., 2010, DOI: 10.1021/cr100063u; [7] Chem. Soc. Rev., 2010, DOI: 10.1039/B920032K

метки статьи: #биохимия, #медицинская химия, #органическая химия, #органический синтез, #химия полимеров, #элементоорганическая химия