Побочные продукты расщепления силиловых защитных групп

[Magic Methyl]

Доброго вечера уважаемые коллеги!

Есть желание снять TBS защиту в присутствии BOC (схема ниже). Опасаясь использования кислых реагентов, попробовал TBAF в виде 1М раствора в THF. Получилась 100% чистая конверсия за 0.5 часа при 0С (по HPLC). Раствор сконцентрировал, и попробовал экстрагировать продукт этилацетатом из водной фазы. Не тут то было! Не идет он из воды в этилацетат...и растворим в воде.
Первая мысль, которая возникла - катион тетрабутиламмония дает водорастворимую соль с фенолом (схема 4). Но реально ли это?
В таком случае, соль может образоваться только при реакции TBA-OH с фенолом, - а образуется ли он в ходе гашения (схема 1)?
Стал изучать механизмы. Везде пишут что образуется фтор силан (нарисовал его на схеме 1). Но какова его дальнейшая судьба?
Неужели он устойчив в водной среде и не гидролизуется до дисилоксана (схема 2)? Тогда в этом случае, фторид должен вернуться
к катиону, и вновь регенерировать TBAF (схема 3)?

Таких подробностей найти мне не удалось, лишь общие механизмы. А что остается от TBAF и TBS?

Подумал я, и решил что дело совсем плохо - соли четвертичного аммония растворимы в органике, и отделить их от продукта очень
сложно. Как же их удалить? Кислотой промывать нельзя, отвалиться ВОС, - он в данной молекуле лабилен. Кроме того, второй амин
даст водорастворимую соль...
Помогите пожалуйста разобраться в механизме расщепления силиловых защитных групп и образующихся при этом побочных продуктов.

С уважением.

[Magic Methyl]

схема

[Magic Methyl]

Не идет он из воды в этилацетат...и растворим в воде.

Небольшое дополнение: при упаривании досуха и выдерживании в вакууме (0.1 mmHg) водного раствора остается вязкий,
не кристаллизующийся сироп, вероятно состоящий из гидрата тетрабутиламмоний фторида (или все таки гидроксида?) и
продукта

[ChemNavigator]

Уточните, ТГФ был водный? Если там была вода, то бензиламин будет давать щелочную реакцию.
Ar-CH2-NH2 + H2O < = > Ar-CH2-NH3(+) + OH(-)

[LexxV]

После снятия силилов с помощью TBAF бывает мучительно больно очищаться от тетрабутиламмония. Избыточный фторид удобно удалять промывкой раствором хлористого кальция, но если в органику продукт не уходит - тогда упс.
Из способов снятия TBS больше понравились фтористый аммоний в метаноле, и гидрофториды триэтиламмония или пиридиния. Во всех случаях Boc должен устоять, вроде.

[Magic Methyl]

Уточните, ТГФ был водный? Если там была вода, то бензиламин будет давать щелочную реакцию.
Ar-CH2-NH2 + H2O < = > Ar-CH2-NH3(+) + OH(-)

Нет-нет, раствор TBAF 1М в безводном ТГФ. Воду добавлял только при гашении.

[Magic Methyl]

После снятия силилов с помощью TBAF бывает мучительно больно очищаться от тетрабутиламмония. Избыточный фторид удобно удалять промывкой раствором хлористого кальция, но если в органику продукт не уходит - тогда упс.
Из способов снятия TBS больше понравились фтористый аммоний в метаноле, и гидрофториды триэтиламмония или пиридиния. Во всех случаях Boc должен устоять, вроде.

Спасибо за ответ!
Пробовал 40% водную HF (товарная плавиковая кислота, 3 экв) в THF - портит субстрат. Еще хуже дело обстоит с гидрофторидом калия,
- он дает какие то побочные продукты, строение которых мне не известно, причем в большом количестве. А вот нейтральные фториды
не пробовал.

[Nickolas]

Не тут то было! Не идет он из воды в этилацетат...и растворим в воде.

А какой у этого водного раствора pH?

[Jokermaniak]

Фторсиланы относительно устойчивы к гидролизу. А кроме того они легколетучие, вы скорее всего при концентрировании его упарили вместе с растворителем.

TBAOH - сильное основание, фенолы депротонирует на ура. Если рН среды щелочной, можете погасить слабой кислотой. Например гидросульфатом калия, он Boc не снимает. И потом, этилацетатом экстрагировать первичный амин - это смелый ход, ничего не скажешь, но попробуйте все-таки перейти на ДХМ, или н-бутанол.

Ну и если прям ничего не поможет - посмотрите на реагенты типа TASF.

[Magic Methyl]

Не тут то было! Не идет он из воды в этилацетат...и растворим в воде.

А какой у этого водного раствора pH?

4.6

[Magic Methyl]

Фторсиланы относительно устойчивы к гидролизу. А кроме того они легколетучие, вы скорее всего при концентрировании его упарили вместе с растворителем.

TBAOH - сильное основание, фенолы депротонирует на ура. Если рН среды щелочной, можете погасить слабой кислотой. Например гидросульфатом калия, он Boc не снимает. И потом, этилацетатом экстрагировать первичный амин - это смелый ход, ничего не скажешь, но попробуйте все-таки перейти на ДХМ, или н-бутанол.

Ну и если прям ничего не поможет - посмотрите на реагенты типа TASF.

Спасибо,
прочел с большим интересом.
Попытался найти информацию про фторсиланы, сходу не смог ничего найти, наверно Несмеянова надо открыть.

[Nickolas]

4.6

При таком pH амин скорее всего будет запротонирован. Можно добавить раствор карбоната натрия и попробовать экстрагировать. Раствор карбоната, мне кажется, не будет давать фенолят с вашим фенолом, так как он не кислее обычного фенола.

[tixmir]

Предлагаю повесить на первичный амин трифторацетил и не мучиться. Вы через экстракцию не сможете разделить тетрабутиламмоний и этот аминофенол, они ведут себя примерно одинаково.трифторацетил потом снимете поташем в метаноле.
Альтернатива колонка.

[tixmir]

Добавлю, что связь кремний фтор термодинамически крепче, чем кремний кислород. Поэтому силилфториды плохо гидролизуются.

[Nickolas]

Кстати, а почему везде по дефолту используют тетрабутил-, а не какой-нибудь тетраметил- или тетраэтиламмоний фторид? От него же было бы проще отмываться? Растворимость, цена?

[Nickolas]

В продолжение моего последнего сообщения и соседней темы про клик-реакцию, попробовал я снять TMS с углерода триазола. Так как фторида тетрабутиламмония под рукой не было, а был только фтористый натрий, сыпанул я его в раствор моего пептида в метаноле и добавил немного воды, для лучшей растворимости. Через 20 минут конверсия была уже 15%.
Гугление на данную тему дало статейку, где вместо тетрабутиламмония с успехом использовали аммония фторид:

DOI:

http://dx.doi.org/10.1016/S0040-4039(00)91889-6

[tixmir]

Есть мнение, что TBAF используется только из-за его растворимости в малополярных не протонных растворителях, типа эфира. Если реакцию можно вести в водном метаноле, то сойдет любой источник фторид аниона.