Побочные продукты расщепления силиловых защитных групп

форум для специалистов в области органической химии
organic chemistry issues discussion for professional scientists
Ответить
Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 1789
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Побочные продукты расщепления силиловых защитных групп

Сообщение Magic Methyl » Чт июл 25, 2024 8:05 pm

Доброго вечера уважаемые коллеги!

Есть желание снять TBS защиту в присутствии BOC (схема ниже). Опасаясь использования кислых реагентов, попробовал TBAF в виде 1М раствора в THF. Получилась 100% чистая конверсия за 0.5 часа при 0С (по HPLC). Раствор сконцентрировал, и попробовал экстрагировать продукт этилацетатом из водной фазы. Не тут то было! Не идет он из воды в этилацетат...и растворим в воде.
Первая мысль, которая возникла - катион тетрабутиламмония дает водорастворимую соль с фенолом (схема 4). Но реально ли это?
В таком случае, соль может образоваться только при реакции TBA-OH с фенолом, - а образуется ли он в ходе гашения (схема 1)?
Стал изучать механизмы. Везде пишут что образуется фтор силан (нарисовал его на схеме 1). Но какова его дальнейшая судьба?
Неужели он устойчив в водной среде и не гидролизуется до дисилоксана (схема 2)? Тогда в этом случае, фторид должен вернуться
к катиону, и вновь регенерировать TBAF (схема 3)?

Таких подробностей найти мне не удалось, лишь общие механизмы. А что остается от TBAF и TBS?

Подумал я, и решил что дело совсем плохо - соли четвертичного аммония растворимы в органике, и отделить их от продукта очень
сложно. Как же их удалить? Кислотой промывать нельзя, отвалиться ВОС, - он в данной молекуле лабилен. Кроме того, второй амин
даст водорастворимую соль...
Помогите пожалуйста разобраться в механизме расщепления силиловых защитных групп и образующихся при этом побочных продуктов.

С уважением.
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 1789
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Побочные продукты расщепления силиловых защитных групп

Сообщение Magic Methyl » Чт июл 25, 2024 8:06 pm

схема
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 1789
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Побочные продукты расщепления силиловых защитных групп

Сообщение Magic Methyl » Чт июл 25, 2024 8:13 pm

Magic Methyl писал(а):
Чт июл 25, 2024 8:05 pm
Не идет он из воды в этилацетат...и растворим в воде.
Небольшое дополнение: при упаривании досуха и выдерживании в вакууме (0.1 mmHg) водного раствора остается вязкий,
не кристаллизующийся сироп, вероятно состоящий из гидрата тетрабутиламмоний фторида (или все таки гидроксида?) и
продукта
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
ChemNavigator
Сообщения: 2136
Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am

Re: Побочные продукты расщепления силиловых защитных групп

Сообщение ChemNavigator » Чт июл 25, 2024 8:45 pm

Уточните, ТГФ был водный? Если там была вода, то бензиламин будет давать щелочную реакцию.
Ar-CH2-NH2 + H2O < = > Ar-CH2-NH3(+) + OH(-)
Последний раз редактировалось ChemNavigator Чт июл 25, 2024 8:45 pm, всего редактировалось 2 раза.

LexxV
Сообщения: 68
Зарегистрирован: Ср авг 22, 2018 5:34 pm

Re: Побочные продукты расщепления силиловых защитных групп

Сообщение LexxV » Чт июл 25, 2024 8:45 pm

После снятия силилов с помощью TBAF бывает мучительно больно очищаться от тетрабутиламмония. Избыточный фторид удобно удалять промывкой раствором хлористого кальция, но если в органику продукт не уходит - тогда упс.
Из способов снятия TBS больше понравились фтористый аммоний в метаноле, и гидрофториды триэтиламмония или пиридиния. Во всех случаях Boc должен устоять, вроде.

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 1789
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Побочные продукты расщепления силиловых защитных групп

Сообщение Magic Methyl » Чт июл 25, 2024 9:19 pm

ChemNavigator писал(а):
Чт июл 25, 2024 8:45 pm
Уточните, ТГФ был водный? Если там была вода, то бензиламин будет давать щелочную реакцию.
Ar-CH2-NH2 + H2O < = > Ar-CH2-NH3(+) + OH(-)
Нет-нет, раствор TBAF 1М в безводном ТГФ. Воду добавлял только при гашении.
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 1789
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Побочные продукты расщепления силиловых защитных групп

Сообщение Magic Methyl » Чт июл 25, 2024 9:21 pm

LexxV писал(а):
Чт июл 25, 2024 8:45 pm
После снятия силилов с помощью TBAF бывает мучительно больно очищаться от тетрабутиламмония. Избыточный фторид удобно удалять промывкой раствором хлористого кальция, но если в органику продукт не уходит - тогда упс.
Из способов снятия TBS больше понравились фтористый аммоний в метаноле, и гидрофториды триэтиламмония или пиридиния. Во всех случаях Boc должен устоять, вроде.
Спасибо за ответ!
Пробовал 40% водную HF (товарная плавиковая кислота, 3 экв) в THF - портит субстрат. Еще хуже дело обстоит с гидрофторидом калия,
- он дает какие то побочные продукты, строение которых мне не известно, причем в большом количестве. А вот нейтральные фториды
не пробовал.
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Nickolas
Сообщения: 1691
Зарегистрирован: Пн авг 27, 2007 8:15 pm

Re: Побочные продукты расщепления силиловых защитных групп

Сообщение Nickolas » Пт июл 26, 2024 12:49 am

Magic Methyl писал(а):
Чт июл 25, 2024 8:05 pm
Не тут то было! Не идет он из воды в этилацетат...и растворим в воде.
А какой у этого водного раствора pH?

Аватара пользователя
Jokermaniak
Сообщения: 3818
Зарегистрирован: Чт окт 02, 2014 4:41 pm

Re: Побочные продукты расщепления силиловых защитных групп

Сообщение Jokermaniak » Пт июл 26, 2024 1:44 am

Фторсиланы относительно устойчивы к гидролизу. А кроме того они легколетучие, вы скорее всего при концентрировании его упарили вместе с растворителем.

TBAOH - сильное основание, фенолы депротонирует на ура. Если рН среды щелочной, можете погасить слабой кислотой. Например гидросульфатом калия, он Boc не снимает. И потом, этилацетатом экстрагировать первичный амин - это смелый ход, ничего не скажешь, но попробуйте все-таки перейти на ДХМ, или н-бутанол.

Ну и если прям ничего не поможет - посмотрите на реагенты типа TASF.
Что, Карл Маркс запрещает держать на лестнице ковры? Разве где-нибудь у Карла Маркса сказано, что 2-й подьезд калабуховского дома на Пречистенеке следует забить досками и ходить кругом через черный двор?

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 1789
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Побочные продукты расщепления силиловых защитных групп

Сообщение Magic Methyl » Пт июл 26, 2024 7:34 pm

Nickolas писал(а):
Пт июл 26, 2024 12:49 am
Magic Methyl писал(а):
Чт июл 25, 2024 8:05 pm
Не тут то было! Не идет он из воды в этилацетат...и растворим в воде.
А какой у этого водного раствора pH?
4.6
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 1789
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Побочные продукты расщепления силиловых защитных групп

Сообщение Magic Methyl » Пт июл 26, 2024 7:35 pm

Jokermaniak писал(а):
Пт июл 26, 2024 1:44 am
Фторсиланы относительно устойчивы к гидролизу. А кроме того они легколетучие, вы скорее всего при концентрировании его упарили вместе с растворителем.

TBAOH - сильное основание, фенолы депротонирует на ура. Если рН среды щелочной, можете погасить слабой кислотой. Например гидросульфатом калия, он Boc не снимает. И потом, этилацетатом экстрагировать первичный амин - это смелый ход, ничего не скажешь, но попробуйте все-таки перейти на ДХМ, или н-бутанол.

Ну и если прям ничего не поможет - посмотрите на реагенты типа TASF.
Спасибо,
прочел с большим интересом.
Попытался найти информацию про фторсиланы, сходу не смог ничего найти, наверно Несмеянова надо открыть.
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Nickolas
Сообщения: 1691
Зарегистрирован: Пн авг 27, 2007 8:15 pm

Re: Побочные продукты расщепления силиловых защитных групп

Сообщение Nickolas » Пт июл 26, 2024 8:33 pm

Magic Methyl писал(а):
Пт июл 26, 2024 7:34 pm
4.6
При таком pH амин скорее всего будет запротонирован. Можно добавить раствор карбоната натрия и попробовать экстрагировать. Раствор карбоната, мне кажется, не будет давать фенолят с вашим фенолом, так как он не кислее обычного фенола.

tixmir
Сообщения: 921
Зарегистрирован: Чт ноя 12, 2009 1:32 pm

Re: Побочные продукты расщепления силиловых защитных групп

Сообщение tixmir » Пт июл 26, 2024 11:48 pm

Предлагаю повесить на первичный амин трифторацетил и не мучиться. Вы через экстракцию не сможете разделить тетрабутиламмоний и этот аминофенол, они ведут себя примерно одинаково.трифторацетил потом снимете поташем в метаноле.
Альтернатива колонка.

tixmir
Сообщения: 921
Зарегистрирован: Чт ноя 12, 2009 1:32 pm

Re: Побочные продукты расщепления силиловых защитных групп

Сообщение tixmir » Пт июл 26, 2024 11:53 pm

Добавлю, что связь кремний фтор термодинамически крепче, чем кремний кислород. Поэтому силилфториды плохо гидролизуются.

Nickolas
Сообщения: 1691
Зарегистрирован: Пн авг 27, 2007 8:15 pm

Re: Побочные продукты расщепления силиловых защитных групп

Сообщение Nickolas » Сб июл 27, 2024 1:02 am

Кстати, а почему везде по дефолту используют тетрабутил-, а не какой-нибудь тетраметил- или тетраэтиламмоний фторид? От него же было бы проще отмываться? Растворимость, цена?

Nickolas
Сообщения: 1691
Зарегистрирован: Пн авг 27, 2007 8:15 pm

Re: Побочные продукты расщепления силиловых защитных групп

Сообщение Nickolas » Сб авг 10, 2024 9:31 am

В продолжение моего последнего сообщения и соседней темы про клик-реакцию, попробовал я снять TMS с углерода триазола. Так как фторида тетрабутиламмония под рукой не было, а был только фтористый натрий, сыпанул я его в раствор моего пептида в метаноле и добавил немного воды, для лучшей растворимости. Через 20 минут конверсия была уже 15%.
Гугление на данную тему дало статейку, где вместо тетрабутиламмония с успехом использовали аммония фторид:
DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/S0040-4039(00)91889-6

tixmir
Сообщения: 921
Зарегистрирован: Чт ноя 12, 2009 1:32 pm

Re: Побочные продукты расщепления силиловых защитных групп

Сообщение tixmir » Сб авг 10, 2024 11:40 am

Есть мнение, что TBAF используется только из-за его растворимости в малополярных не протонных растворителях, типа эфира. Если реакцию можно вести в водном метаноле, то сойдет любой источник фторид аниона.

Ответить

Вернуться в «органическая химия / organic chemistry»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 4 гостя