реакция Вильямсона гидразида с защитой

[sylvio]

Добрый день, коллеги. Подскажите, можно ли защитить амино группу гидразида на схеме, чтобы селективно проалкилировать только гидроксо группы?
На ум пришли основы Шиффа, например, исходный гидразид проконденсировать с ацетоном, проалкилировать в ДМФ + K2CO3, затем снять ацетон кислотой.
Ацилирование мне кажется менее однозначным вариантом, т.к. при снятии защиты гидролиз может пройти с любой из сторон фрагмента -NHNH-. Или нет?
Что скажете?
Спасибо.

[Nickolas]

А Boc чем плох?

[sylvio]

Переживет ДМФА+K2CO3 при 100°С?

[chemist]

Пропилбромид в ДМФА+K2CO3 при 100°С наверняка проалкилирует CONH, хотя это надо проверить.
Легче гидролизовать гидразон до свободной кислоты, провести исчерпывающее алкилирование, а потом вернуть гидразидную группу гидразином.

[Nickolas]

Переживет ДМФА+K2CO3 при 100°С?

100°С там не нужно, ИМХО. Особенно если у вас пропил йодид, 70-80°С и на ночь крутиться оставить и все. К тому же у вас там основная среда.
БОК используется для защиты аминогруппы остатка лизина при синтезе пептидов в микроволновом синтезаторе и там температура каплинга и удаление Fmoc-группы происходят при 90 градусах(хоть и короткое время, зато многократно).
Update:
Глянул несколько примеров в Реаксисе. И с бромидом идет при 80 градусах:

PrBr.png

[Phobos]

Такие проблемы надо отсекать на стадии планирования синтеза. Когда у Вас кислота и три свободных фенольных гидроксила. Вешаем в основных условиях свои пропилы на все 4 позиции, потом сложный эфир превращаем в гидразид. Не знаю, идет ли там замещение напрямую. Если нет, то гидролизуем щелочью, с тионилхлоридом получам хлорангидрид и в нежных условиях вешаем гидразид.
А сейчас надо искать электрофил со 100% селективностью по азоту...причем азот один, а фенола три.

[chemist]

Вешаем в основных условиях свои пропилы на все 4 позиции, потом сложный эфир превращаем в гидразид.

Вот и я о том же, см. выше.

[ChemNavigator]

Ну да, тем более что исходник недорогой (галловая кислота).

[sylvio]

Благодарю за ответы.
Получаем гидразиды через метиловый эфир алкилированной галловой кислоты, но начиная с С8 реакция идёт не чисто, образуется 10-20% чего-то ещё с Rf близким к основному пику, на колонке не отделяется. А второй момент, это проблематичность получения гидразидов со сложными группами на алкильных цепях, например, с бифенилнитрилом. В этом случае эфир гидролизуем до кислоты, потом в безводных условиях обрабатываем DCI и безводным гидразином в ТГФ. После каждой стадии нужна колонка.
Вот пытаюсь выяснить нет ли пути проще и чище.

А все таки, насчёт конденсации незамещенного гидразида с ацетоном, что скажите, коллеги?
Субстрат должен получиться с неактивным протоном азота.

[ChemNavigator]

Благодарю за ответы.
Получаем гидразиды через метиловый эфир алкилированной галловой кислоты, но начиная с С8 реакция идёт не чисто, образуется 10-20% чего-то ещё с Rf близким к основному пику, на колонке не отделяется. А второй момент, это проблематичность получения гидразидов со сложными группами на алкильных цепях, например, с бифенилнитрилом. В этом случае эфир гидролизуем до кислоты, потом в безводных условиях обрабатываем DCI и безводным гидразином в ТГФ. После каждой стадии нужна колонка.
Вот пытаюсь выяснить нет ли пути проще и чище.

Поясните, что имеется в виду под "алкилированной галловой кислотой", алкилированной куда, по всем 3-м фенольным кислородам? У Вас же там вроде C3 (R=пропил), а не С8? Что такое "бифенилнитрил" и "DCl"?

А все таки, насчёт конденсации незамещенного гидразида с ацетоном, что скажите, коллеги?
Субстрат должен получиться с неактивным протоном азота.

Пойдёт кватернизация азота, связанного с ацетонидным остатком, в присутствии воды продукт быстро гидролизуется (с отщеплением ацетона), останется R на крайнем азоте.

[sylvio]

С3 для примера.
Да, вначале алкилируем метиловый эфир галловой кислоты по трем гидроксилам, затем кипятим в этаноле с гидразином.
CDI - N,N'-Карбонилдиимидазол.
Вешаем группы типа -С11H22-phphCN и аналогичные с жидкокристаллическими свойствами.

Значит, ацетон не лучший вариант...

[Phobos]

Тут что-то странное. Различия в строении цепочек на фенильных эфирах совершенно не должны влиять на реакционноспособность метилового сложного эфира по отношению к гидразину. Разве что какие-то аспекты растворимости мешают...Или если триалкиляция прошла не до конца - могут какие-то димеры получаться с фенильной сложноэфирной группой. Но опять же есть решение - развалите сложный эфир щелочью, почистите трифенокси-кислоту через соль, потом вносите гидразид.

[himik]

Переживет ДМФА+K2CO3 при 100°С?

Если ДМФА и поташ сухие и не больше 100 градусов, то переживет - проверено на практике.

P.S.: но пробники все-же никто не отменял...

[sylvio]

Спасибо, попробуем защиту с BOC

[Phobos]

А почему Вы считаете, что BOC пойдет селективно на азот? Сядет на фенолы как миленький.

[himik]

А почему Вы считаете, что BOC пойдет селективно на азот? Сядет на фенолы как миленький.

Не сядет. Бокировал аминофенол, тоже были такие опасения, но все прошло как нужно. Главное не добавлять ДМАП и не греть...

[Semenych]

+1 за безопасное бокирование, например N-бок-тирозин без проблем получается

[maks]

Близкие Rf, на колонке не делятся, а у Вас часом 2-алкилфеноляты не получаются ? ЯМР сделали ?

[Algol]

Оторвать протоны с фенола гидридом натрия, а затем бахнуть электрофил? Со свободными аминофенолами работает.