Алкиляция ацетанилида
Алкиляция ацетанилида
Надо проалкилировать метил бромоацетатом по азоту ацетанилид общего строения Ar-NH-Ac. В SF куча реакций, большинство с гидридом натрия (его как раз нет под рукой), но также встречаются карбонаты цезия и калия, калий терт-бутоксид, метилат натрия...полнейший разброс по силе оснований, времени-условиям получения аниона и выходам продукта. Поэтому обращаюсь к коллективному разуму за личным опытом.
Терт-бутоксид и метилат у меня есть. Растворитель - ДМФ или ТГФ? сама реакция - кипятить или при комнатной тоже ОК?
Терт-бутоксид и метилат у меня есть. Растворитель - ДМФ или ТГФ? сама реакция - кипятить или при комнатной тоже ОК?
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!
Re: Алкиляция ацетанилида
Поделюсь опытом алкилирования изатинов, может подойдет и для ваших соединений - что-то общее есть. К раствору или суспензии исходного вещества в ДМФА (в моем случае на 10 ммоль 4-6 мл) при комнатной температуре добавляется 1,5 экв хорошо прокаленного и растертого поташа. При этом образуется калиевая соль и смесь сильно темнеет. Через час интенсивного перемешивания добавляется 1,5 экв. алкилгалогенида. Когда использовал этилхлорацетат, хватало комнатной температуры, смесь сама разогревалась, в этом случае суспензия перемешивалась еще два часа и далее выливалась на лед. В течение 10-20 минут образовывались хлопья продукта. Выходы до 96%.
Замена поташа на карбонат цезия заметно помогала в случае использовани стерических алкилгалогенидов. Для всяких метилов, этилов и галогенацетатов разницы нет. С гидридом натрия не лучше, других не пробовал.
Замена поташа на карбонат цезия заметно помогала в случае использовани стерических алкилгалогенидов. Для всяких метилов, этилов и галогенацетатов разницы нет. С гидридом натрия не лучше, других не пробовал.
Re: Алкиляция ацетанилида
На изатине по идее амидный протон должен быть сильно кислее - тут и добавочная кетогруппа, и более жесткая бициклическая структура.
Идут ли побочные процессы алкиляции по кислороду?
Идут ли побочные процессы алкиляции по кислороду?
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!
Re: Алкиляция ацетанилида
Нет, в данных условиях не происходило, преимущественное О-ацилирование идет при алкилировании серебряных солей
Re: Алкиляция ацетанилида
Phobos, открой Вейганда-Хильгетага. Там небольшой раздел про это, ЕМНИП.
Re: Алкиляция ацетанилида
Дык я не жалуюсь на недостаток информации. Наооборот, ее слишком много и она довольно противоречивая. Поэтому прошу рассказов о личном опыте.
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!
Re: Алкиляция ацетанилида
Я возвращаюсь с темой про ацетанилиды. На этот раз у меня производное 1,3-бис-ацетанилида, т.е. 1,3-диаминобензол, оба амина защищены как ацетамиды. Есть еще пару меняющихся инертных заместителей, типа метокси + хлор и т.д.
Оба омидных азота надо проалкилировать метил бромо(или хлоро)-ацетатом, потом снять ацетамиды. Вопросы и по алкиляции, и по гидролизу.
pKb ацетамидного протона указан как 13.5, т.е. по идее основания типа терт-бутоксида должны его депротонировать со свистом и мгновенно. Попробовал добавить один эквивалент, покрутить полчаса при нуле, добавить один эквивалент бромоацетата, дать реакции закончиться, потом то же самое сделать со вторым эквивалентом. В общем, потребовалось добавлять около 6 экв. бутоксида и бромоацетата, чтоб добить реакцию процентов на 90-95, причем небольшая точка моноаддукта (или чего-то с идентичным Rf на ТСХ) не хочет исчезать вообще.
Похожая картина получилась с NaHMDS (просто был в наличии, в отличие от NaH). После первого эквивалента получилась смесь исходного, моно и диаддукта примерно 1:1:1. После второго осталось около 20 процентов моно, попытки еще добавить 10% основания и за ним бромоацетата чуть эту точку ослабили, но последние процентов 10 опять не хотят исчезать.
Реакцию делал при нуле в ТГФ-ДМФ ~3:1, в чистом ТГФ исходник почти нерастворим.
Можно ли сразу идти на образование дианиона, добавив изначально 2 экв. основания? Как можно прикинуть pKb второй ацетанилидной группы при образовании такого дианиона?
Имеет ли смысл попробовать обратный порядок добавления - к бис-ацетанилиду добавить бромоацетат, а потом медленно добавлять основание? В свое время у меня был такой положительный опыт такой этерификации вторичного гидроксила на чувствительном субстрате, к субстрату с бензил хлоридом в ДМФ-ТГФ 2-1 при нуле медленно добавляли NaHMDS, прошло ОК. Пойдет ли такое с терт-бутоксидом, не заменит ли он сам бромоацетат по вильямсону вместо депротонации? Или при нуле такое замещение терт-бутоксидом не происходит, только при нагреве?
Второй вопрос связан с гидролизом ацетамида, не затрагивая метиловый сложный эфир - как-то уже задавал этот вопрос. Пошерстил литературу. Чудеса и легенды. Во-первых, у китайцев есть статья (Deacetylation of Unactivated Amide Bonds in Heterocyclic Systems Using t-BuOK, By Yoo, Minjin and Jung, Kwan-Young, ChemistrySelect, 3(5), 1527-1530; 2018), где утверждается, что с похожего алкилированного ацетанилида потом селективно снимается ацетамид с помощью опять же терт-бутоксида в этилацетате, за полчаса при комнатной. Насколько это реально? Получается, что тот же самый регент, что используется для алкиляции, может и заодно снимать ацетамид, если его добавить чуть в избытке? Хотя я бы ожидал побочных реакций с депротонацией/алкиляцией на метиле самого ацетамида, а тут странным образом идет снятие.
В другом примере подобный ацетамид просто оставили болтаться с K2CO3 при комнатой, и ацетамид волшебным образом слез..Хотя опять же, при реакциях алкиляции иногда используют десятикратный избыток карбоната (калия или цезия). По этой логике обе реакции должны были проходить одна после другой, но волшебным образом алкиляция идет без затрагивания ацетамида, а потом с тем же реагентом при похожих условиях - ацетамид слетает.
В патенте PCT Int. Appl., 2015031613, 05 Mar 2015 ацетамид снимают кипячением в MeOH/H2SO4 5 дней.
Еще несколько патентов оперируют волшебной смесью примерно 230 мл EtOH, 35 ml H2O, 18 ml conc. HCl - при кипячении якобы этиловый сложный эфир остается незатронутым, только ацетамид слетает. Методику все прилежно переписывают друг у друга слво в слово, и у меня подозрение, что где-то она сработала, а остальные пишут от балды, как prophetic reaction, хотя это и не указывают.
Ну и последний референс был с NaOMe/MeOH, 66 hr/rt, тоже якобы селективный гидролиз ацетамида, не затрагивая сл. эфир.
референсы остались на работе, если надо, завтра укажу.
Хочется узнать мнение всезнающего олла на этот счет.
Оба омидных азота надо проалкилировать метил бромо(или хлоро)-ацетатом, потом снять ацетамиды. Вопросы и по алкиляции, и по гидролизу.
pKb ацетамидного протона указан как 13.5, т.е. по идее основания типа терт-бутоксида должны его депротонировать со свистом и мгновенно. Попробовал добавить один эквивалент, покрутить полчаса при нуле, добавить один эквивалент бромоацетата, дать реакции закончиться, потом то же самое сделать со вторым эквивалентом. В общем, потребовалось добавлять около 6 экв. бутоксида и бромоацетата, чтоб добить реакцию процентов на 90-95, причем небольшая точка моноаддукта (или чего-то с идентичным Rf на ТСХ) не хочет исчезать вообще.
Похожая картина получилась с NaHMDS (просто был в наличии, в отличие от NaH). После первого эквивалента получилась смесь исходного, моно и диаддукта примерно 1:1:1. После второго осталось около 20 процентов моно, попытки еще добавить 10% основания и за ним бромоацетата чуть эту точку ослабили, но последние процентов 10 опять не хотят исчезать.
Реакцию делал при нуле в ТГФ-ДМФ ~3:1, в чистом ТГФ исходник почти нерастворим.
Можно ли сразу идти на образование дианиона, добавив изначально 2 экв. основания? Как можно прикинуть pKb второй ацетанилидной группы при образовании такого дианиона?
Имеет ли смысл попробовать обратный порядок добавления - к бис-ацетанилиду добавить бромоацетат, а потом медленно добавлять основание? В свое время у меня был такой положительный опыт такой этерификации вторичного гидроксила на чувствительном субстрате, к субстрату с бензил хлоридом в ДМФ-ТГФ 2-1 при нуле медленно добавляли NaHMDS, прошло ОК. Пойдет ли такое с терт-бутоксидом, не заменит ли он сам бромоацетат по вильямсону вместо депротонации? Или при нуле такое замещение терт-бутоксидом не происходит, только при нагреве?
Второй вопрос связан с гидролизом ацетамида, не затрагивая метиловый сложный эфир - как-то уже задавал этот вопрос. Пошерстил литературу. Чудеса и легенды. Во-первых, у китайцев есть статья (Deacetylation of Unactivated Amide Bonds in Heterocyclic Systems Using t-BuOK, By Yoo, Minjin and Jung, Kwan-Young, ChemistrySelect, 3(5), 1527-1530; 2018), где утверждается, что с похожего алкилированного ацетанилида потом селективно снимается ацетамид с помощью опять же терт-бутоксида в этилацетате, за полчаса при комнатной. Насколько это реально? Получается, что тот же самый регент, что используется для алкиляции, может и заодно снимать ацетамид, если его добавить чуть в избытке? Хотя я бы ожидал побочных реакций с депротонацией/алкиляцией на метиле самого ацетамида, а тут странным образом идет снятие.
В другом примере подобный ацетамид просто оставили болтаться с K2CO3 при комнатой, и ацетамид волшебным образом слез..Хотя опять же, при реакциях алкиляции иногда используют десятикратный избыток карбоната (калия или цезия). По этой логике обе реакции должны были проходить одна после другой, но волшебным образом алкиляция идет без затрагивания ацетамида, а потом с тем же реагентом при похожих условиях - ацетамид слетает.
В патенте PCT Int. Appl., 2015031613, 05 Mar 2015 ацетамид снимают кипячением в MeOH/H2SO4 5 дней.
Еще несколько патентов оперируют волшебной смесью примерно 230 мл EtOH, 35 ml H2O, 18 ml conc. HCl - при кипячении якобы этиловый сложный эфир остается незатронутым, только ацетамид слетает. Методику все прилежно переписывают друг у друга слво в слово, и у меня подозрение, что где-то она сработала, а остальные пишут от балды, как prophetic reaction, хотя это и не указывают.
Ну и последний референс был с NaOMe/MeOH, 66 hr/rt, тоже якобы селективный гидролиз ацетамида, не затрагивая сл. эфир.
референсы остались на работе, если надо, завтра укажу.
Хочется узнать мнение всезнающего олла на этот счет.
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!
Re: Алкиляция ацетанилида
Это точно какая-то лажа. Этилацетат в присутствии трет-бутоксида даст конденсацию Кляйзена. Да и вообще трудно представить механизм такой реакции.где утверждается, что с похожего алкилированного ацетанилида потом селективно снимается ацетамид с помощью опять же терт-бутоксида в этилацетате, за полчаса при комнатной
ИМХО, это вроде как более реально. Эфиры в похожих условиях и получают, а амиды точно гидролизуются. Но тут метанол, так что это еще вопрос..В патенте PCT Int. Appl., 2015031613, 05 Mar 2015 ацетамид снимают кипячением в MeOH/H2SO4 5 дней.
Тоже очень сомнительно, так как алкоголяты часто используют с такими растворителями, как DMF, NMP и диметилацетамид...Ну и последний референс был с NaOMe/MeOH, 66 hr/rt, тоже якобы селективный гидролиз ацетамида, не затрагивая сл. эфир.
Гугление дает работу товарища Ошимы на похожую тематику, однако во введении он дает лишь пару ссылок на весьма специфические методы, каким, собственно, является и его метод.
Так что не знаю, есть ли общий метод вообще.
Статья:
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.
Re: Алкиляция ацетанилида
Ну, в данной работе он открыто говорит, что метод подходит для гидролиза 8-хинолинацетамидов, и основан на хеляции атома металла между хинолиновым и амидным азотами...так что тут субстрат весьма специфический. Хотя...если и меня есть метокси-группа орто к ацетанилиду, может тоже какой-то эффект будет, хотя не обязательно именно с никелем, как у них в статье.
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!
Re: Алкиляция ацетанилида
Вот абстракт китайской работы.
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!
Re: Алкиляция ацетанилида
Да, японскую статью я дал больше для того, чтобы вы просмотрели введение, а именно то, что кажется подозрительным - отсутствие общих методов для простых амидов.
Кстати, N-ацетил индол это уже не простой амид, и я бы не стал называть его "unactivated". А у китайцев большинство примеров как раз с его производными.
Вот эта статья, если нету под рукой:
Кстати, N-ацетил индол это уже не простой амид, и я бы не стал называть его "unactivated". А у китайцев большинство примеров как раз с его производными.
Вот эта статья, если нету под рукой:
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.
Re: Алкиляция ацетанилида
О, спасибо за статью, ее таки под рукой не было...Вообще-то на подтасовку данных эта китайская работа не похожа. Скорее на некоторую подборку экспериментальных результатов, с плохо скрываемым недоумением. Как может NaH снимать ацетамиды с такой легкостью? Ну ладно феназины, там есть желание системы превратиться в ароматическую. Плюс непонятные эффекты растворителя, которые вообще никак объяснить не получается.
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!
Re: Алкиляция ацетанилида
Вот подборка из СФ по критерию - гидролиз ацетанилида, при этом остается нетронутым сложный эфир. Буду рад вашим мнениям.
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!
Re: Алкиляция ацетанилида
У меня большие сомнения насчёт того, что сложный (м)етиловый эфир хотя бы частично не превратиться в трет-бутиловый под действием трет-бутилата, я таким образом получал ди-трет-бутил малонат из диэтилмалоната.
I D E A = A u
Кто сейчас на конференции
Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 18 гостей