Устойчивость Fmoc к гидрогенолизу

[lexeym]

Коллеги!

Есть алифатический диамин, в котором один азот защищен бензильной защитой. На второй хочу повесить Fmoc и снять бензил. Вопрос: Fmoc в условиях дебензилирования (MeOH, 10% Pd/C, rt) стабилен?

[tixmir]

FMOC стабилен к гидрогенолизу. Другое дело, что и бензил вы не с любого амина гидрогенолизом снимете.
И еще одно сообращение, реакционную массу рекомендуется подкислять. Чтоб один ваш амин не катализировал снятие защиты с другого.

[lexeym]

Спасибо! С такого амина я уже бензил снимал, так что тут проблем не будет

[Nickolas]

Fmoc не стабилен в условиях длительного гидрирования, и даже при комнатной температуре легко снимается за ночь с шариком. Есть статья, в которой описывается этот метод снятия Fmoc.

[lexeym]

Плохо.. Вот эта статья? https://link.springer.com/article/10.10 ... 008-0109-7

[ChemNavigator]

Посмотрел статью. Там утверждается что распад происходит вследствие гидрирования C-N связи по схеме:
Ar2CH-CH2-NHR + H2 =>(cat.)=> Ar2CH-CH3 + RNH2,
причём авторы утверждают что они зарегистрировали метилфуорен (Ar2CH-CH3)

Но мне такая реакция представляется сомнительной, я бы предположил, что происходит, наоборот, дегидрирование с образованием енамина:
Ar2CH-CH2-NHR => (cat.)=> Ar2C=CH-NHR + H2

А уже потом енамин гидролизуется водой до RNH2 и соотв. альдегида:
Ar2C=CH-NHR + H2O => Ar2CH-CHO + RNH2
Альдегид может потом гидрироваться обратно до Ar2CH-CH2OH

[Nickolas]

Вот эта статья?

Да. У меня так дипломник с производных путресцеина Fmoc снимал.

[Nickolas]

Но мне такая реакция представляется сомнительной, я бы предположил, что происходит, наоборот, дегидрирование с образованием енамина:
Ar2CH-CH2-NHR => (cat.)=> Ar2C=CH-NHR + H2

Такого фрагмента во Fmoc амине нет. Енамин там получиться не может. Вы наверное перепутали Fmoc с аддуктом амина и дибензофульвена.

[ChemNavigator]

А, ну да, перепутал. Правильно будет так:
Ar2CH-CH2-OCO-NHR + H2 =>(cat.)=> Ar2CH-CH3 + RNH2 + CO2 - это версия авторов с образованием метилфлуорена (во что я не верю).

Мой вариант:
Ar2CH-CH2-OCO-NHR => (cat.)=> Ar2C=CH-OCO-NHR + H2 (стадия дегидрирования)
Ar2C=CH-OCO-NHR + H2O => Ar2CH-CHO + RNH2 + CO2

Причём такой вариант возможен и в отсутствии воды, тот же метанол (использованный в работе) может вызывать переэтерификацию:
Ar2C=CH-OCO-NHR + MeOH => Ar2CH-CHO + RNH-COOMe

P.S. Кстати, вот здесь есть немного о стабильности Fmoc защиты: https://www.organic-chemistry.org/prote ... amino.shtm

P.P.S. Если метилфлуорен там и образуется, то не в результате гидрирования C-O-связи, а по другому механизму. Альдегид Ar2CH-CHO гидрируется до спирта, спирт отщепляет воду и образует дибензофульвен (Ar2C=CH2), а уже он гидрируется до Ar2CH-CH3.

[lexeym]

P.S. Кстати, вот здесь есть немного о стабильности Fmoc защиты: https://www.organic-chemistry.org/prote ... amino.shtm

Тут я смотрел. Увидел Rh/H2 и насторожился

[Phobos]

Ну так с родием (как и с натрием) это имeется в виду возможность восстановления ароматики гидрированием, а не гидролиз защитной группы.

[Cherep]

Родственный вопрос.
Третьего дня синтезировал я Fmoc-Pro-Pro-Pro-OH и утащил на ЯМР. При комнатной температуре спектр сложный. Нагрели в ампуле до 120 грЦ. Пока нагревали весь Fmoc нацело отвалился с образованием дибензфульвена (ну у него синглетище особенный). ДМСО-d6 я храню над молекулярными ситами.

Раньше наблюдал, что на более простых субстратах Fmoc подваливался за ночь, пока копили углеродник. ДМСО такой-же насильно высушеный.

То-ли из сит чего основное подрастворяется?

[sidhar]

Коллеги!

Есть алифатический диамин, в котором один азот защищен бензильной защитой. На второй хочу повесить Fmoc и снять бензил. Вопрос: Fmoc в условиях дебензилирования (MeOH, 10% Pd/C, rt) стабилен?

Fmoc нестабилен к Н2, иногда крепко стоит, но часто и подваливается. Пробуйте, тем более отмыться от примеси может и получится.

[sidhar]

Родственный вопрос.
Третьего дня синтезировал я Fmoc-Pro-Pro-Pro-OH и утащил на ЯМР. При комнатной температуре спектр сложный. Нагрели в ампуле до 120 грЦ. Пока нагревали весь Fmoc нацело отвалился с образованием дибензфульвена (ну у него синглетище особенный). ДМСО-d6 я храню над молекулярными ситами.

Раньше наблюдал, что на более простых субстратах Fmoc подваливался за ночь, пока копили углеродник. ДМСО такой-же насильно высушеный.

То-ли из сит чего основное подрастворяется?

Пролин не мог остаться в продукте?

[Cherep]

Пролин не мог остаться в продукте?

Всё-таки я предпринял некоторые усилия при обработке реакционных смесей, чтобы ничего основного в них не оставалось. А во-вторых по интегральным величинам сигналов нагретого образца ничего особо лишнего замечено не было.

[Phobos]

А ДМСО как нуклеофил не может этот развал инициировать?

[sidhar]

Нет, в дмсо реакции проводят.
Я правильно понимаю, что температура в ампуле 120 градусов? При такой темп fmoc не живет. Как и Boc. Да никто не выживет))

[lexeym]

Еще пара ссылок:
Atherton, E., Bury, C, Sheppard, R, and Williams, J. (1979) Stability of fluorenylmethoxycarbonylamino groups in peptide synthesis· cleavage by hydrogenolysis and by dipolar aprotic solvents. Tetrahedron Lett, 3041,3042
Martinez, J, Tolle, J, and Bodanszky, M. (1979) Side reactions in peptide synthesis 12 Hydrogenolysis of the 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group. J Org. Chem.44, 3596–3598.

[Nickolas]

То-ли из сит чего основное подрастворяется?

Проблема в температуре и возможно в пептиде.
Про температуру и Fmoc:
https://www.chimia.ch/chimia/article/do ... 4122/14807

А пролин все же вторичный амин, а вторичные амины очень быстро снимают Fmoс. Получается что-то наподобие автокаталитической реакции.

[Cherep]

Как и Boc.

На Na живёт вполне.
Upd: хотя это утверждение всего про два частных случая.