Защита фенола в присутствии кислых NH

[Phobos]

Как можно защитить фенол эфирной группой (MeO, EtO) в присутствии более кислых NH протонов гетероциклов типа бензимидазола и тд?
Меервайн, триалкоксиформат? Какие идеи?

[Semenych]

Первое что пришло в голову, на азот Boc, потом алкилировать фенол?

[Phobos]

Не, мне хочется в один этап селективно.

[iborohim]

Возможно если добавить рассчетное количество катиона металла и основание то будет образовываться комплекс только по азоту, его алкилировать. А какие защиты нужны, трет-бутил не подойдет? А то видел статью по третбутилированию фенолов Boc2O и Mg(ClO4)2, правада имидазол должен быть в виде соли, непонятно в чем растворять.

[Phobos]

Нет, это даже не защиты, а конечные продукты алкиляции. Метил, этил, изобутил.

[Андрей_Иванович]

Разве NH бензимидазола более кислый чем OH фенола? Или имелась ввиду повышенная нуклеофильность бензимидазольного азота? А побочный продукт алкилирования по азоту (ненужный фенол) нельзя щёлочью отмыть? Или исходник дорогой и его терять совсем не хочется?

[Phobos]

Бензимидазол взят как пример, меня интереует реакция в общем виде, и именно случаи, когда NH кислее протона.

[ChemNavigator]

Бензимидазол взят как пример, меня интереует реакция в общем виде, и именно случаи, когда NH кислее протона.

А насколько сильно отличается их кислотность? Если разница значительная, то один из способов м.б. таким.

Добавляют 2 экв. сильного основания типа ЛДА, и ионизируют обе группы. При этом тот центр, который изначально был более кислым, после снятия протона становится менее основным. Затем добавляют 1 экв. алкилирующего агента, который реагирует с более основным центром.

[Phobos]

Дианион - это не общая стратегия. С карбанионами обычно работает, а тут - хз. Селективность тут определяется не основностью, а нуклеофильностью, а это функция нескольких переменных. Думаю, много будет зависеть от стерических факторов. А мне бы хотелось метод, не зависящий от деталей строения.

[ChemNavigator]

А какая разница? К карбанионам можно применить те же самые сомнения (насчёт основности/нуклеофильности и стер. факторов).
Т.е. менее кислый протон снимается последним, а первым алкилируется более нуклеофильный центр.

[iborohim]

Возможно если добавить рассчетное количество катиона металла и основание то будет образовываться комплекс только по азоту, его алкилировать.

Пишут, что существует цинковая соль бензимидазола тригидрат https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compou ... -Structure . Получается, бензимидазол может заместить воду в гидроксиде цинка. Интересно, не будет ли он так же давать комплекс с Na2[Zn(OH)4] (с 1-4 молекулами бензимидазола). Информации по фенолным комплексам цинка что то не нашел, только для хелатов.
Про медную соль бензимидазола пишут "These have tetragonally distorted octahedral structures, and the “inner complex” Cu(C7H5N2)2 contains copper ions in a distorted tetrahedral environment. " , наверно может давать комплекс с еще 2 молекулами аммиака, возожно в приутствии депротонированного фенолята будет растворима в воде. С более кислым бензотриазолом тоже медь дает комплекс.
Хотя это только для метилирования диметилсульфатом в воде наверно применимо, или в чем еще эти комплексы растворяются(с депротонированным фенольным гидроксилом), и вряд ли подойдет для катехолов.

[Jokermaniak]

У меня была задача по алкилированию о-аминофенола. Там всё решалось просто втупую алкилированием с 1 экв основания, но там азот не особо кислый.

Мне видится решения настолько общего, как вы хотите, нет. Нет алкилятора, который с гарантией предпочтет кислород азоту. Равно как и наоборот. Если NH сильно кислее чем OH, он явно менее нуклеофильный. Но это если сильно кислее. Иначе сильно роляет стерика и ЖМКО. В целом я бы предположил, что азот мягче, но это зависит от структуры. Можно попробовать закрыть азот in situ каким-нибудь нитрофильным металлом, но это расширяет диапазон возможных направлений поиска за пределы разумного.

[Phobos]

Имхо, наиболее общее решение - когда это возможно, перевести азот в соль с сильной кислотой, а кислород защищать триалкилортоформатом.