Сульфоксид уходи, или как сместить равновесие?)

[Magic Methyl]

Коллеги, доброго всем вечера!
Рад вновь вернуться на форум...долго меня не было тут...
Возник такой вопрос.
Есть весьма хороший метод синтеза альфа-галогенкетонов. Описан в Journal of Organic Chemistry, 2004,
vol. 69, # 5, p. 1629 - 1633 (https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jo035733r).
Однако, в статье ничего не сказано про то, что в ходе процесса образуется от 20 до 70 (!)% побочного
сульфоксида (схема ниже).
Обычно соотношение 70:30 (нужный/побочный). Но я работаю с навесками в 20-50 мг, и 30% побочного
сульфоксида весьма портят настроение и выход. Хорошо хоть он легко отделяется. Субстраты очень
дорогие...
Однако, на новом субстрате, соотношение продукт : сульфоксид достигло уже 40 : 60, что совсем не
приемлемо.
Возник вопрос, может быть кто то знает как сместить равновесие в сторону а-галогенкетона в данной
реакции?

p/s пробовали оптимизировать: перебирали растворители (THF, диоксан, диглим, простые эфиры, MeCN,
DMF, PhMe, AcOH), добавляли воду, сушили, меняли температуру - ничего из этого в первом случае (где
соотношение было 70:30) не повлияло на количество образующегося сульфоксида, - оно всегда стабильно
оставалось на уровне 7:3 (HPLC).
А вот на новом субстрате оно как то совсем поменялось в сторону не нужного RS(O)Me, - значит все же что
то на него влияет....

С уважением.

[Magic Methyl]

Для чтения

[Magic Methyl]

Я уже подумал, - может быть есть какой то способ привести всю смесь потом к альфа-галогенкетону...
Но не смог найти ничего в книгах/базах, что позволило бы снести сульфоксид и заменить его галогеном

[Nickolas]

1) Если вы начинаете с кислот R-CO2H, то почему не используете путь через диазометан, если у вас такие малые загрузки и дорогие вещества? Через диазометан намного чище вроде получается.
2) А нету ли у вас там изначально бета-кетосульфоксида? Если вдруг ваш триметилсульфоксоний содержит ДМСО, то вы можете (теоретически) получить примесь бета-кетосульфоксида.
В литературе описания такого побочного продукта я не встречал. Также помню, что в оригинальной статье из 60-х упоминалось, что бромкетоны получаются намного хуже, чем хлоркетоны.

[Magic Methyl]

1) Если вы начинаете с кислот R-CO2H, то почему не используете путь через диазометан, если у в
ас такие малые загрузки и дорогие вещества? Через диазометан намного чище вроде получается.

Диазометан прекрасен, но потом нужно будет масштабировать процесс на несколько кг...

2) А нету ли у вас там изначально бета-кетосульфоксида? Если вдруг ваш триметилсульфоксоний
содержит ДМСО, то вы можете (теоретически) получить примесь бета-кетосульфоксида.

По HPLC стартовое чистое, 98+% area

В литературе описания такого побочного продукта я не встречал. Также помню, что в оригинальной
статье из 60-х упоминалось, что бромкетоны получаются намного хуже, чем хлоркетоны.

Я вот сегодня перед уходом с работы как раз и подумал...завтра буду пробовать с хлоридами...
а потом вспомнил, что илид закончился....стадий на 8 назад придется возвращаться...

[ChemNavigator]

Из общих соображений - когда Ваш илид присоединяет протон, промежуточно образуется катион R-CO-CH2-S⁺(O)Me2. Если в нём фрагмент R-CO-CH2- (ацетонил, фенацил и т.д.) обозначить как R', то получается что бромид-ион вырывает из данного катиона или метил (с образованием MeBr), или R' (с образованием R'Br):
R'---S⁺(O)Me---Me + Br^— => R'-Br (нужный продукт) + S(O)Me2 (ДМСО) или
R'---S⁺(O)Me---Me + Br^— => Me-Br (бромистый метил) + R'-S(O)Me (побочный сульфоксид)
Я бы попробовал добавить туда дополнительное кол-во MeBr (или MeI) чтобы сместить равновесие.

[Nickolas]

Я бы попробовал добавить туда дополнительное кол-во MeBr (или MeI) чтобы сместить равновесие.

Получится альфа-бром- или йод пропилкетон. Такой метод есть.

[Nickolas]

Возник такой вопрос.

Коллега, а насколько у вас стерически нагруженный кетон?

[Magic Methyl]

Возник такой вопрос.

Коллега, а насколько у вас стерически нагруженный кетон?

Карбоксильная группа изначально у четвертичного атома углерода....или если более
понятно сказать, - субстрат - циклическая кислота у которой при одном атоме углерода
два заместителя, один из которых - алкил, а второй - карбоксильная группа.

[Nickolas]

Понятно, видимо в данном случае стерические эффекты тому виной.
Возможно, что в этом случае реализуется схема из поста коллеги ChemNavigator'а: атака бромид-аниона по одной из метильных групп.
Будем надеяться, что с хлором будет получше..

[Jokermaniak]

Субстраты очень дорогие...

two hours later

Диазометан прекрасен, но потом нужно будет масштабировать процесс на несколько кг...

Directed by Robert B. Weide

По HPLC стартовое чистое, 98+% area

А что значит эта фраза? Если это значит, что площадь пика целевого вещества составляет 98% от суммарной площади пиков, то это вообще не гарантирует чистоту.

[Jokermaniak]

Кстати да, в статье-то исходной фигурирует HCl, а не HBr. Может хлорид как более компактный нуклеофил легче подлезает.

[Magic Methyl]

Понятно, видимо в данном случае стерические эффекты тому виной.
Возможно, что в этом случае реализуется схема из поста коллеги ChemNavigator'а: атака бромид-аниона по одной из метильных групп.
Будем надеяться, что с хлором будет получше..

Обязательно напишу как сделаем, правда стартовое соединение потратили почти полностью....
На наработку уйдет много времени, структура сложная, бициклическая.

[Nickolas]

R'---S⁺(O)Me---Me + Br^— => Me-Br (бромистый метил) + R'-S(O)Me (побочный сульфоксид)

А вот и подтверждение:

Ketosulfoxide.jpg

DOI:

http://dx.doi.org/10.1002/chem.201704609

[Magic Methyl]

А что значит эта фраза? Если это значит, что площадь пика целевого вещества составляет 98% от суммарной площади пиков, то это вообще не гарантирует чистоту.

А при чем тут чистота? И что Вы вообще подразумеваете под чистотой?
Этот ответ был адресован коллеге Nickolas по поводу содержания изначально сульфоксида. Его там нет.
Я специально синтезировал стандарт сульфоксида с самого начала, для использования в качестве
стандарта.

то это вообще не гарантирует чистоту

Считаете что очевидные вещи известны только Вам? Да, HPLC не гарантирует "чистоту" так как не "видит"
1. Не поглощающие примеси
2. Не детектирует соединения прочно удерживаемые предколонкой, в том числе полимеры
3. Растворители не ароматической природы и не имеющие хромофоров и других FG не поглощающих в УФ
4. Зависит от длинны волны детектора
5. Не регистрирует неорганические соли (впрочем - так же как и NMR)
6. Не регистрирует тяжелые металлы
7. Не регистрирует энантиомеры на не хиральной колонке
8. Под пиком с 100% площадью может скрываться еще один не разделившийся пик
9. Липофильные вещества на С18 (С12,С14,С16 и тд...) колонке на водных элюентах
и гидрофильные на силикагельной колонке в гексане или других растворителях -
они просто сидят на старте....

Но если я написал в контексте Peak area%, то всем ясно, что близкородственный сульфоксид и стартовый
илид будут прекрасно делиться, и регистрироваться.

Коллега Jokermaniak, ведите себя пожалуйста как ученый а не как парень с улицы, зачем то стремящийся
задирать прохожих

[Magic Methyl]

Субстраты очень дорогие...

two hours later

Диазометан прекрасен, но потом нужно будет масштабировать процесс на несколько кг...

Directed by Robert B. Weide

На начальном этапе субстраты действительно очень дорогие, потому что основная цель
в принципе их получить, не важно каким путем. Синтез пока не оптимизированный, и позволяет
делать их на маленьких загрузках с большим кол-вом стадий, дорогими Pd-катализаторами, но
преследует цель в принципе доказать возможность маршрута на последней стадии.
Потом конечно, при масштабировании, для исходных соединений, которые сейчас труднодоступны
нужно будет разработать дешевый и простой способ, который позволит производить килограммы.
А сейчас цель иная.

[Jokermaniak]

Но если я написал в контексте Peak area%, то всем ясно, что близкородственный сульфоксид и стартовый
илид будут прекрасно делиться, и регистрироваться.

Не так давно коллега Phobos уверял меня, что все понимают разницу между purity и assay и никто не будет по отношению площадей пиков на ВЭЖХ говорить про чистоту) но вопрос-то даже не в этом был, а в том, что на:

Если вдруг ваш триметилсульфоксоний содержит ДМСО, то вы можете (теоретически) получить примесь бета-кетосульфоксида.

Вы ответили данными ВЭЖХ. ДМСО вы по ВЭЖХ без стандарта как минимум количественно определить не сможете, а скорее всего и просто не увидите. Поэтому я и спросил, что вы понимаете под чистотой:

По HPLC стартовое чистое, 98+% area

Из вашего бомбления я понял, что: неизвестно, есть ли в вашем исходнике ДМСО или другие примеси. Поэтому повторю слова коллеги Nicolas ещë раз:

Если вдруг ваш триметилсульфоксоний содержит ДМСО, то вы можете (теоретически) получить примесь бета-кетосульфоксида.

У вас вариантов не так много, на самом деле. Самый перспективный - HCl. Он и сам по себе мельче, и сольватирован меньше в ТГФ. Можно попробовать снизить электрофильность хвостов на сере, например вместо ДМСО взять ДЭСО. Но при этом возрастет стерика, и кто победит - непонятно. Или можно попробовать циклический сульфоксид, например тетрагидротиофен оксид, в надежде что его раскрытие будет сильно обратимым из-за внутримолекулярного характера обратной циклизации.

________________________

Потом конечно, при масштабировании, для исходных соединений, которые сейчас труднодоступны
нужно будет разработать дешевый и простой способ, который позволит производить килограммы.

Хорошо быть оптимистом, конечно. А если не разработается? (Это риторический вопрос)

Вопрос не праздный, кстати, он касается самого важного в работе - целеполагания. Я не очень понимаю смысл такой долгой оптимизации последней стадии на данном этапе исследования. Если вы не сможете в достаточной степени упростить/удешевить предыдущую цепочку - толку от этой оптимизации ноль. С другой стороны, если вам удастся кардинально упростить цепочку, возможно и выход в ~40% на последней стадии будет приемлемым. Когда речь идет о килограммах, обычно конечной целью является всë-таки минимизация себестоимости, а не максимизация выхода.

Кстати, диазометан на масштабе в несколько килограмм исходника - это не так уж и страшно. Это не более 2-3 моль диазометана на килограмм. Я работал с диазометаном в количестве 2 моль единовременно, причем в чисто лабораторном сетапе, и ничего страшного в этом нет. А в пилотном масштабе есть варианты осуществить это более безопасно. Если игра стоит свеч, а исходник дорогой и сложный - имеет смысл взять диазометановый путь за запасной, но гарантированный вариант, и считать экономику исходя из него. Если получится потом заменить на сульфоксоний - хорошо. Не получится - будет хуже, но с гарантией.

И ещë по поводу палладиевого катализа - не забывайте, что на многокилограммовом масштабе драги аффинируются и удельная стоимость стадии сильно уменьшается. Если основным источником высокой стоимости цепочки является именно эта стадия, может не всë так плохо?

[Phobos]

ДМСО виден в HPLC на 220 нм, сам проверял. Если начинать где-то с 70% воды в AcN, он выйдет где-то на 3 минуты.
Насчет альтернативы - есть два стратегических направления. Первое - это реагенты, позволяющие постепенный синтез диазометана in situ, с немедленным использованием. Емнип, что-то подобное я видел с нитрозо-тозиламидом, но может это и не единственный реагент.
Второе - альтернативный синтетический способ. Не знаю, насколько они общие, но я видел реакции активных метиленов типа малонатов/малдрума с хлоридами кислот, с последующей обработкой аддукта или бромом, или HBr, точно не помню. Один раз видел странную реакцию хлорида кислоты с формальдегидом в присутствии ZnCl2. И как-то видел наращивание цепочки через образование имидазол-амида, который дает с кислотой какую-то хитрую перегруппировку типа кляйзена, с образованием связи C-C из CO-N.

[Nickolas]

Второе - альтернативный синтетический способ.

Я недавно подборку статей делал. Вот несколько:

Synthesis of Optically Active α-Aminoalkyl α‘-Halomethyl Ketone- A Cross-Claisen Condensation Approach.pdf

Preparation of α-chloroketones by the chloroacetate Claisen reaction.pdf

A Convenient Synthesis of 1-Chloro-2-allkanones.pdf

A practical method for the preparation of α-chloroketones of N-carbamate protected-α-aminoacids.pdf

[tixmir]

Если у вас бром атакует метил вместо метилена, и вы хотите оставить метод с сульфоксониевыми солями, то уберите метил...
Возьмите дифенилсульфид, сделайте из него соль с метилиодидом, окислите эту соль. И используйте как реагент вместо покупного триметилсульфоксида...