Литиирование

[lexeym]

Коллеги! Возник такой вопрос: я делаю металлирование арил бромида н-бутил литием с последующим 1,2-присоединением к 2-нитрозо-2-метилпропану. Литература обещает космические выходы до 80%, а у меня получается 40%. Побочный процесс - перехват ариллития бутилбромидом. Может быть, я что-то делаю не так?

ArBr + nBuLi → ArLi + BuBr
ArLi + CH3C(NO)(CH3)CH3 → Ar-N(OH)-tBu + LiBr
ArLi + BuBr → ArBu + LiBr

Методика:
К раствору ArBr в сухом ТГФ при -78°С прикапали раствор 1 экв nBuLi, перемешивали 15 минут при -78°С, затем нагрели до комнатной температуры, затем охладили до -78°С прикапали раствор 1 экв CH3C(NO)(CH3)CH3 в сухом ТГФ и перемешивали при комнатной температуре 2 часа. Добавили раствор хлорида аммония.

Не греть до комнатной температуры литиевое производное тоже пробовал, всё равно примесь бутилбензола есть

[Андрей_Иванович]

Трет-бутиллитий бы решил проблему, но он не продажный.
А если не отогревать до КТ содержание примеси бутил бензола меньше? Насколько меньше? И вообще какой состав смеси 40% это продукт, 40% бутилбензол и 20% неидентифицированных продуктов?
Ставил некоторое количество реакций "Metal–halogen exchange" обычно такой проблемы не было. Часто пишут, что эта реакция может и при более низкой температуре идти (-100 например), может быть при такой температуре скорость побочной реакции сильно снизится. Определить бы скорость литирования, чтобы сразу же добавлять нитрозо соединение. Ещё можно попробовать растворитель на диэтиловый эфир сменить. Или взять изопропилмагнийхлорид(бромид) в качестве металлирующего агента.

[Jokermaniak]

У нас похожая хрень была из-за посуды, помытой водопроводной водой. Перед синтезом промывали посуду азоткой, трилоном и дистиллятом, помогало.

[Phobos]

Имхо, греть до комнатной температуры при металляции бутил-литием совершенно излишне. Она и при -78 идет, и при -40, для каждого субстрата своя температура - сильно зависит от заместителей, но до комнаты греть точно не надо. Я за два часа при нуле изопропил-гриньяром арилбромиду переметалляцию делал, а это гораздо менее активный реагент.
Поставьте реакцию на 1 ммоль, через 2 часа при -78 добавьте воду внутрь и по GC прикиньте конверсию. Вытаскивать аликвоты из такой реакции - дело проблематичное, успевают нагреться в иголке и "улучшить" конверсию.

[lexeym]

Трет-бутиллитий бы решил проблему, но он не продажный.

Да, с трет-бутил литием я пробовал, он решает проблему. Но хочется понять, в чем же проблема с n-BuLi.

А если не отогревать до КТ содержание примеси бутил бензола меньше? Насколько меньше? И вообще какой состав смеси 40% это продукт, 40% бутилбензол и 20% неидентифицированных продуктов?

Состав типа 70:30 в пользу нужного продукта. Больше ничего там нет. Если не отогревать, то содержание бутилбензола снижается, но не радикально.

Ставил некоторое количество реакций "Metal–halogen exchange" обычно такой проблемы не было. Часто пишут, что эта реакция может и при более низкой температуре идти (-100 например), может быть при такой температуре скорость побочной реакции сильно снизится. Определить бы скорость литирования, чтобы сразу же добавлять нитрозо соединение. Ещё можно попробовать растворитель на диэтиловый эфир сменить. Или взять изопропилмагнийхлорид(бромид) в качестве металлирующего агента.

Вот как раз-таки изопропилмагнийхлорида у меня нет, в отличие от трет-бутил лития

[lexeym]

У нас похожая хрень была из-за посуды, помытой водопроводной водой. Перед синтезом промывали посуду азоткой, трилоном и дистиллятом, помогало.

Интересное наблюдение, об этом не думал

[lexeym]

Имхо, греть до комнатной температуры при металляции бутил-литием совершенно излишне. Она и при -78 идет, и при -40, для каждого субстрата своя температура - сильно зависит от заместителей, но до комнаты греть точно не надо. Я за два часа при нуле изопропил-гриньяром арилбромиду переметалляцию делал, а это гораздо менее активный реагент.
Поставьте реакцию на 1 ммоль, через 2 часа при -78 добавьте воду внутрь и по GC прикиньте конверсию. Вытаскивать аликвоты из такой реакции - дело проблематичное, успевают нагреться в иголке и "улучшить" конверсию.

Ага, попробую

[Phobos]

Так вот легко напрямую обычно арил-литии с бутил бромидом не реагируют, поэтому предположение о микрокатализе солями каких-то посторонних металлов могут иметь основу. Или же влияние заместителей конкретной молекулы, каким-то образом активирующей анион в этой реакции.

[ximi]

А может того ... без бутиллития ? Сразу брать мет. литий в ТГФ и с вашим арилбромидом !

[maks]

Да, тоже первая мысль о примесях
как-то раз студентка в подобной реакции, но с электрофилом для реакции Негиши ( хотела повторить эту статью, doi.org/10.1039/C002759F) положила бромид лития заранее, сочла, что полезный аддитив забьет 1 ∶ 1 ratio of LiBr ∶ nBuZnBr adduct. Но бутиларила получилоь только больше

[tixmir]

Реакцию фениллития с бутилбромидом катализируют переходные металлы, такие как железо. Мойте посуду, берите бутиллитий из стеклянной банки, почистите бромарен, а то там бывает после бромирования следы бромида железа остаются.

[Medz]

К раствору ArBr в сухом ТГФ при -78°С прикапали раствор 1 экв nBuLi, перемешивали 15 минут при -78°С

Можно попробовать заменить 15 мин на 5 мин. Реакция с бутиллитием во многих случаях идет быстро. И не греть до комнатной температуры.

Часто пишут, что эта реакция может и при более низкой температуре идти (-100 например), может быть при такой температуре скорость побочной реакции сильно снизится.

Да. При этом можно охлаждать раствор в ТГФ до -100 без добавления другого растворителя. При быстром охлаждении ТГФ не успевает закристаллизоваться.

Вот как раз-таки изопропилмагнийхлорида у меня нет

В Русхиме продается этилмагнийбромид.
iPrMgCl и EtMgBr это разные соединения, но если первого нет, то второй продается литрами.
Магнийорганика реагирует иначе, чем литийорганика, возможно избавитесь от проблемы алкилирования.

[lexeym]

Так вот легко напрямую обычно арил-литии с бутил бромидом не реагируют, поэтому предположение о микрокатализе солями каких-то посторонних металлов могут иметь основу. Или же влияние заместителей конкретной молекулы, каким-то образом активирующей анион в этой реакции.

В пара-положении там бром. Да и с защищенным диоксоланом альдегидом то же самое получалось

[Phobos]

А может поискать растворитель, который можно добавить и высадить анион в осадок при -78? Отобрать сверху потом пару раз жидкость с бутилбромидом, промыть свежей порцией и уже потом заниматься реакцией с электрофилом? Мезитил-литий, помнится, вообще на синтере фильтровал и мыл...